La serie è narrata attraverso gli occhi dell'invisibile blogger che viene comunemente chiamata Gossip Girl. Nessuno conosce la sua identità ma il suo blog riceve l'attenzione da parte di tutta l'Upper East Side, zona delle più lussuose residenze e alberghi di Manhattan. Dopo otto mesi di assenza, Serena Van Der Woodsen torna a Manhattan e si ritrova sola e abbandonata dal suo ex gruppo di amici. La sua migliore amica, Blair Waldorf, inizialmente ferita dalla partenza inaspettata di Serena, realizza che solo senza la sua amica può diventare la vera leader della scuola e avere la piena attenzione del suo storico fidanzato, Nate Archibald. Completa il gruppo Chuck Bass, autentico dandy dalla sciarpa-marchio di garanzia e amico di Nate. A tendere una mano a Serena è invece Dan Humphrey, l'outsider per eccellenza, segretamente innamorato di lei da molti anni. Dan vive fuori dal lusso e dagli sfarzi dell'Upper East Side con suo padre Rufus, separato da poco, ex rockstar proprietario di una galleria di arte, e con sua sorella Jenny, quattordicenne in cerca di popolarità. Rufus è stato legato sentimentalmente alla madre di Serena, Lily Van Der Woodsen, una volta groupie della sua band, diventata una pluridivorziata donna dell'alta società di Manhattan. Attorno alla vita di Dan gira inoltre Vanessa Abrams, sua amica d'infanzia e aspirante regista cinematografica, tornata improvvisamente dal Vermont. Dopo un'estate trascorsa negli Hamptons, New York, i ragazzi tornano a Manhattan per il loro nuovo periodo scolastico e i loro mille problemi. Nate è incastrato in una relazione con una donna sposata, Catherine; finge però di stare con Serena che gli regge il gioco. Chuck cerca di dimenticare Blair con scarsi risultati, mentre lei torna dagli Hamptons in compagnia di un nuovo ragazzo, James, che ha un segreto. Dan ha trovato un lavoro come assistente di uno scrittore famoso. Jenny lavora come apprendista in una casa di moda, riuscendo, con l'aiuto di Eric, a fare colpo sul suo capo.